Javlor

1 ml de concentrat conține 25 mg de vinflunină (sub formă de ditartrat).

Acțiune

Medicament anticancerigen. Prin legarea cu tubulină la sau lângă siturile de legare a alcaloizilor Vinca, vinflunina inhibă polimerizarea acesteia în microtubuli, perturbă dinamica microtubulilor, provoacă inhibarea progresivă a formării fusului mitotic și, ca urmare, arestează mitoza celulară și moartea celulelor prin apoptoză. In vivo, vinflunina are o puternică activitate antitumorală în diferite modele murine de cancer uman, atât în ​​ceea ce privește prelungirea timpului de supraviețuire, cât și inhibarea creșterii tumorii. Farmacocinetica vinfluninei este liniară în intervalul de doze (30 mg / m2 până la 400 mg / m2) utilizat la pacienții cu cancer. Concentrația de vinflunină în sânge se corelează în mare măsură cu severitatea leucopeniei, neutropeniei și oboselii. Aproximativ 67% din acesta este legat de proteinele plasmatice. Volumul terminal de distribuție este ridicat, în jur de 35 l / kg, sugerând o distribuție extinsă în țesuturi. Este metabolizat cu participarea esterazelor polifuncționale la 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - metabolitul activ și principalul metabolit din sânge, precum și de către CYP3A4 la alți metaboliți inactivi. T0.5 de vinflunină în faza finală este de aproximativ 40 h. DVFL se formează mai lent și se elimină mai încet (T0.5 aprox. 120 h). Vinflunina și metaboliții săi sunt excretați prin fecale (2/3) și urină (1/3).

Dozare

Intravenos. Tratamentul trebuie inițiat numai de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor anti-cancer și trebuie limitat la unitățile specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament, trebuie efectuată o hemogramă completă. Pentru inițierea tratamentului (prima administrare), ANC inițial trebuie să fie ≥ 1.500 / mm3, numărul de trombocite ≥ 100.000 / mm3. Doza recomandată de vinflunină este de 320 mg / m2. la fiecare 3 săptămâni Dacă starea de performanță OMS / ECOG (PS) este 1 sau 0 și a existat o iradiere anterioară a bazinului, tratamentul trebuie început cu o doză de 280 mg / m2. În absența oricărei toxicități hematologice în ciclul 1 care are ca rezultat întârzierea sau reducerea dozei, doza poate fi crescută la 320 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni pentru ciclurile următoare. Întârzierea dozei în ciclurile ulterioare din cauza toxicității. Pentru pacienții cu ANC 3 sau trombocite 3 în ziua perfuziei, tratamentul trebuie amânat până la ameliorare (ANC ≥ 1.000 / mm3 și trombocite ≥ 100.000 / mm3) și doza ajustată, după caz; dacă nu există nicio îmbunătățire în termen de 2 săptămâni, tratamentul trebuie oprit. Dacă apare toxicitate moderată, severă sau care pune viața în pericol pentru organele țintă în ziua perfuziei programate, tratamentul trebuie întârziat până când pacientul și-a revenit după semne de toxicitate moderate sau absente, sau până când pacientul a atins starea inițială și doza ajustată după necesități dacă nu există nicio îmbunătățire în termen de 2 săptămâni, tratamentul trebuie oprit. Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ischemie miocardică la pacienții cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală. Ajustările dozei în funcție de toxicitate. Dacă un pacient prezintă: neutropenie de grad 4 (ANC 3)> 7 zile sau neutropenie febrilă (ANC 3 și febră ≥ 38,5 ° C) sau mucozită de grad 2 sau constipație ≥ 5 zile sau ≥ grad 3orice durată sau orice alt tip de toxicitate de grad ≥ 3 (cu excepția vărsăturilor sau greaței de gradul 3), pentru primul astfel de eveniment advers, doza de vinflunină trebuie redusă la 280 mg / m2 (pentru o doză inițială de 320 mg / m2) sau până la 250 mg / m2 (pentru doza inițială de 280 mg / m2); pentru evenimentul 2, doza de vinflunină trebuie redusă la 250 mg / m2. (în cazul dozei inițiale de 320 mg / m2) sau întrerupeți definitiv tratamentul (în cazul dozei inițiale de 280 mg / m2); pentru evenimentul 3, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (la doza inițială de 320 mg / m2). Ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un timp de protrombină> 70% din normal (PW) și cel puțin unul dintre următoarele criterii: . Doză de 200 mg / m2 o dată la 3 săptămâni este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) sau la pacienții cu timp de protrombină ≥ 50% PW și bilirubină> 3 x LSN și cu aminotransferaze> LSN și GGT> LSN. Vinflunina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) sau la pacienții cu un timp de protrombină de 5 x LSN sau cu transaminaze izolate> 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN numai dacă este metastatic ficat) sau cu un nivel GGT> 15 x ULN. Ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală. CCr (clearance-ul creatininei)> 60 ml / min - nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență renală moderată (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 o dată la 3 săptămâni Insuficiență renală severă (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 suprafață corporală la fiecare 3 săptămâni Dacă apare toxicitate, ajustați doza pentru ciclurile de tratament ulterioare, după cum se arată mai jos. Ajustări ale dozelor la pacienții vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 2 ani la fiecare 3 săptămâni. La pacienții cu vârsta ≥ 80 de ani - 250 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni. Dacă apare toxicitate, doza trebuie ajustată în ciclurile de tratament ulterioare, după cum se arată mai jos. Ajustările dozei în funcție de toxicitate la pacienții cu insuficiență renală sau vârstnici. Neutropenie de gradul 4 (ANC 3)> 7 zile sau neutropenie febrilă (ANC 3 și febră ≥ 38,5 ° C) sau mucozită de grad 2 sau constipație ≥ 5 zile sau ≥ grad 3 pentru orice durată sau alt tip Toxicitate de grad ≥ 3 (cu excepția vărsăturilor de grad 3 sau greață), pentru primul astfel de eveniment advers, doza de vinflunină trebuie redusă la 250 mg / m2. (pentru o doză inițială de 280 mg / m2) sau până la 225 mg / m2 (pentru o doză inițială de 250 mg / m2); pentru evenimentul 2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (indiferent de doza inițială de vinflunină). Mod de a da. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare (folosind 0,9% soluție de NaCI pentru perfuzie sau 5% soluție de glucoză pentru perfuzie). Se administrează numai intravenos, pe o perfuzie de 20 de minute. A nu se administra ca bolus intravenos. Administrarea intratecală poate fi fatală. Medicamentul poate fi administrat atât prin puncție venoasă periferică, cât și prin acces central. Când este perfuzat într-o venă periferică, vinflunina poate provoca iritarea venelor; în cazul venelor fine sau dure, a limfedemului sau a unei puncții recente a aceleiași vene, poate fi mai avantajos să se administreze medicamentul utilizând un cateter venos central. Pentru a preveni extravazarea, asigurați-vă că acul este așezat corect în venă înainte de a începe perfuzia. Pentru a spăla vena, administrați întotdeauna cel puțin același volum de soluție de NaCl 0,9% pentru perfuzie sau soluție de glucoză 5% pentru perfuzie după diluarea medicamentului.

Indicații

Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom celular de tranziție avansat sau metastatic al tractului urinar după eșecul terapiei anterioare cu platină; eficacitatea și siguranța vinfluninei nu au fost stabilite la pacienții cu un statut de performanță (PS) ≥2.

Contraindicații

Hipersensibilitate la vinflunină, alți alcaloizi vinca sau la oricare dintre excipienți. Infecție severă recentă (în ultimele 2 săptămâni) sau curentă. Numărul absolut de neutrofile de bază (ANC) 3 pentru prima administrare, ANC 3 de bază pentru administrările ulterioare. Numărul de trombocite 3. Alăptarea.

Precauții

Nu există indicații pentru utilizarea vinfluninei la copii. Trebuie efectuată o hemoleucogramă completă înainte de fiecare perfuzie de vinflunină pentru a determina nivelurile de ANC, trombocite și hemoglobină. Doza recomandată trebuie redusă la pacienții cu toxicitate hematologică. Utilizați cu precauție la pacienții cu risc de aritmii (inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, antecedente de prelungire a intervalului QT, hipokaliemie) și la pacienții cu antecedente de boli de inimă (în special la pacienții cu antecedente de infarct miocardic, ischemie sau angină). Pacienții care primesc medicamentul trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția efectelor adverse cardiace. Administrarea vinfluninei trebuie întreruptă în caz de ischemie miocardică. Datorită riscului de hiponatremie severă, se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor de sodiu din sânge în timpul tratamentului cu vinflunină. La pacienții cu insuficiență hepatică, insuficiență renală moderată până la severă, doza trebuie redusă la pacienții cu vârsta ≥75 ani. Tratamentul cu vinflunină trebuie întrerupt la pacienții cu simptome ale sindromului de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) (cum ar fi cefalee, confuzie, convulsii, tulburări vizuale, hipertensiune arterială, greață, vărsături). Tensiunea arterială trebuie monitorizată la pacienții care prezintă simptome ale PRES. Se recomandă imagistica creierului pentru a confirma diagnosticul. Semnele clinice și radiologice se rezolvă rapid, fără sechele, după întreruperea tratamentului. Datorită potențialului vinfluninei de a provoca constipație, pacienții trebuie informați cu privire la o dietă adecvată, incluzând hidratarea orală, aportul de fibre și utilizarea laxativelor în zilele 1-5 sau 7 ale ciclului de tratament. Pacienții cu risc crescut de constipație (de exemplu analgezice opioide concomitente, cancer peritoneal, rezistență abdominală, intervenții chirurgicale abdominale majore anterioare) trebuie să primească laxative osmotice o dată pe zi dimineața înainte de micul dejun în zilele 1 până la 7. . Dacă este prezentă toxicitate gastrointestinală sau mucozită, doza de vinflunină trebuie ajustată.

Activitate nedorită

Foarte frecvente: neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, hiponatremie, scăderea poftei de mâncare, neuropatie senzorială periferică, constipație, dureri abdominale, vărsături, greață, stomatită, diaree, alopecie, mialgie, astenie, oboseală, reacții la locul injectării , febră, scădere în greutate. Frecvente: infecție cu neutropenie, infecție (virală, bacteriană, fungică), neutropenie febrilă, hipersensibilitate, deshidratare, insomnie, sincopă, cefalee, amețeli, nevralgie, disgeuzie, neuropatie, dureri de urechi, tahicardie, hipertensiune, tromboză venoasă, inflamație vene, hipotensiune arterială, dispnee, tuse, obstrucție intestinală, disfagie, modificări ale părții bucale a gurii, indigestie, erupție cutanată, urticarie, mâncărime, transpirație excesivă, slăbiciune musculară, durere la nivelul articulațiilor, spate, maxilar, membre, oase, scheletice, dureri toracice, frisoane, durere, umflături. Mai puțin frecvente: septicemie neutropenică, durere tumorală (raportată în experiența post-introducere pe piață), sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) (raportată post-introducere pe piață), neuropatie motorie periferică, tulburări vizuale, vertij, tinitus, ischemie miocardică, infarct miocardic, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), durere în gât și laringe, înghițire dureroasă, tulburare gastrică, esofagită, modificări gingivale, piele uscată, eritem, insuficiență renală, extravazare, transaminaze crescute, creșterea greutate corporala. Rare: sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (raportat în experiența de după punerea pe piață).

Sarcina și alăptarea

Studiile la animale au arătat că vinflunina este teratogenă și embriotoxică; există un risc potențial de a dezvolta defecte embrion-fetale la om. Vinflunina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Bărbații și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima administrare de vinflunină. Dacă apare sarcina în timpul tratamentului, pacientul trebuie informat cu privire la riscul pentru copilul nenăscut și trebuie monitorizat cu atenție. Ar trebui luată în considerare consilierea genetică. Consilierea genetică este, de asemenea, recomandată pacienților care doresc să aibă copii după terapie. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu vinflunină. Datorită posibilității de infertilitate ireversibilă asociată tratamentului cu vinflunină, ar trebui recomandată depozitarea probei de material seminal înainte de inițierea tratamentului.

Comentarii

În caz de reacții adverse care afectează capacitatea de concentrare și reacție (de exemplu oboseală, amețeli, leșin), nu este recomandat să conduceți vehicule sau să folosiți utilaje. Medicamentul trebuie păstrat la 2-8 grade C.

Interacțiuni

Vinflunina nu are proprietăți inductoare ale CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4 și nici nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice cu cisplatină, carboplatină, capecitabină, gemcitabină și doxorubicină (deși combinația cu doxorubicină prezintă un risc deosebit de mare de toxicitate hematologică). Vinflunina este un substrat Pgp la fel ca alți alcaloizi vinca, dar cu afinitate mai mică - riscul de interacțiuni semnificative clinic în acest mecanism ar trebui să fie scăzut. Inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ritonavir, ketoconazol, itraconazol și suc de grapefruit) și inductori puternici (de exemplu, rifampicină și sunătoare - Hypericum perforatum) pot crește sau scădea nivelurile sanguine de vinflunină și respectiv DVFL - trebuie evitată combinația de vinflunină și aceste medicamente . Paclitaxel și docetaxel (substraturi CYP3) pot încetini ușor metabolismul vinfluninei. Utilizarea concomitentă a vinfluninei și a altor medicamente care prelungesc intervalul QT / QTc nu este recomandată din cauza unui risc crescut de aritmie. Utilizarea vinfluninei cu doxorubicină pegilată / lipozomală a dus la o creștere aparentă a concentrației de 15-30% și o scădere aparentă de 2 până la 3 ori a ASC a doxorubicinei, în timp ce nu la concentrația metabolitului doxorubicinol (astfel de modificări pot fi legate de adsorbția vinfluninei pe lipozomi și de o modificare a distribuției componente sanguine) - utilizați acest tip de combinație cu precauție. Utilizarea concomitentă de analgezice opioide cu vinflunină poate crește riscul de constipație.

Preparatul conține substanța: Vinflunină