Cromozomul Philadelphia apare ca urmare a unei mutații spontane care are loc la întâmplare. Descoperirea cromozomului Philadelphia a fost prima dovadă din istoria medicinei că genetica a fost legată de dezvoltarea cancerului. Ce este cromozomul Philadelphia? Ce boli poate însoți? Care sunt efectele cromozomului Philadelphia?
Cuprins
- Cum este organizat materialul genetic uman? Ce sunt cromozomii?
- Ce este cromozomul Philadelphia?
- De ce se formează cromozomul Philadelphia?
- Cromozomul Philadelphia și procesele neoplazice
- Rolul cromozomului Philadelphia în diagnosticul și tratamentul leucemiilor
Cromozomul Philadelphia este o tulburare în organizarea materialului genetic uman, asociată cu o predispoziție la dezvoltarea cancerelor de sânge - leucemii. În 1959, doi oameni de știință americani care lucrau în Philadelphia studiau celulele sanguine ale pacienților care sufereau de leucemie mieloidă cronică (LMC). În timpul desfășurării experimentelor, au observat prezența unor cromozomi anormal construiți, scurtați. Această diferență, tipică pentru unele tipuri de cancer hematologice, a fost numită ulterior cromozomul Philadelphia.
Cum este organizat materialul genetic uman? Ce sunt cromozomii?
Înainte de a ne ocupa de descrierea detaliată a cromozomului Philadelphia, merită să introducem pe scurt organizarea corectă a materialului genetic uman.
Fiecare celulă din corpul nostru are un cod genetic - un fir dublu de ADN, care conține toate informațiile necesare pentru buna dezvoltare și activitate a acestei celule. Nu este greu de ghicit că cantitatea acestor informații este imensă, ceea ce face ca firul ADN să fie inimaginabil de lung. ADN-ul în această formă nu ar avea șansa de a se încadra în nucleul celulei - deci trebuie să fie special comprimat și ambalat. Aceste „mănunchiuri” de ADN strâns răsucite se numesc cromozomi.
În mod corect, fiecare celulă conține un set de 23 de perechi de cromozomi pentru un total de 46 de cromozomi. În fiecare pereche, un cromozom este moștenit de la mamă și celălalt de la tată. Ultima pereche de cromozomi se numește cromozomi sexuali - aceștia sunt cromozomii XX pentru femeie și cromozomii XY pentru bărbat.
Fiecare cromozom are o mulțime de gene care, în funcție de nevoile corpului, pot fi activate sau dezactivate la un moment dat. Care gene sunt în starea activată se traduce prin activitatea efectivă a celulei - indiferent dacă se înmulțește în acest moment, produce proteine sau se odihnește.
ADN-ul uman, ambalat în cromozomi, rămâne în utilizare constantă - controlează constant activitatea celulei. ADN-ul poate fi modificat și deteriorat în timpul proceselor zilnice ale nucleului celular. Astfel de modificări ale materialului genetic sunt numite mutații.
Mutațiile pot avea dimensiuni și consecințe diferite. Anumite mutații minim distribuite nu au adesea niciun efect asupra vieții celulare. Mutațiile mari care schimbă structura întregilor cromozomi se numesc aberații cromozomiale structurale.
Celula are o serie întreagă de sisteme de apărare pentru a elimina în mod constant mutațiile emergente. Din păcate, datorită unor factori (cum ar fi îmbătrânirea sau factorii de mediu, cum ar fi radiațiile ionizante), sistemele de reparare a ADN-ului pot deveni ineficiente. Într-o astfel de situație, mutația devine permanentă și poate duce la dezvoltarea unei boli genetice.
Ce este cromozomul Philadelphia?
Cromozomul Philadelphia este un exemplu de tulburare a structurii cromozomiale. Translocarea reciprocă este responsabilă pentru formarea sa, adică un tip de mutație în care doi cromozomi se rup și schimbă fragmente de brațe între ele.
Cromozomul Philadelphia se formează atunci când schimbul are loc între cromozomul 9 și 22. Translocarea reciprocă duce la o alungire a cromozomului 9 și o scurtare a cromozomului 22.
Ca urmare a examinării citogenetice, prezența cromozomului Philadelphia în celule este marcată schematic t (9; 22) (q34; q11) - această abreviere denotă schimbul de fragmente specifice de brațe lungi (q) între cromozomii 9 și 22.
De ce se formează cromozomul Philadelphia?
Deși cromozomul Philadelphia este o tulburare genetică, nu este o trăsătură moștenită. Cromozomul Philadelphia se formează ca urmare a unei mutații spontane care apare aleatoriu - nu se știe de ce apare la unii oameni și nu la alții.
Singurul factor de mediu care s-a dovedit a fi asociat cu un risc crescut de formare a cromozomului Philadelphia (precum și alte modificări ale structurii genomului) este expunerea la radiații ionizante.
Cromozomul Philadelphia și procesele neoplazice
Acum, că știm cum se formează cromozomul Philadelphia, merită să ne întrebăm: care sunt efectele prezenței sale în celulă? Din păcate, înlocuirea fragmentelor cromozomiale, pe lângă schimbarea aspectului lor, are consecințe mult mai grave.
Trebuie remarcat aici că fragmente specifice de material genetic sunt transferate între cromozomi. În cazul cromozomului Philadelphia, gena BCR este transferată din cromozomul 22 în regiunea genei ABL, situată pe cromozomul 9. În acest fel, se creează așa-numita genă de fuziune, adică creată prin unirea a două gene.
Gena ABL aparține unui grup unic de gene numite proto-oncogeni. În condiții normale, funcția sa rămâne sub supraveghere constantă - gena este „supravegheată” în mod constant, astfel încât să nu devină supraactivată. Combinarea genelor BCR-ABL determină pierderea acestui control. ABL devine apoi o oncogenă - adică o genă care duce la cancer.
Noua genă BCR-ABL formată duce la producerea continuă a unei proteine care are un impact uriaș asupra activității celulei. Această proteină duce la înmulțirea continuă și rapidă a celulelor care sunt în afara oricărui control. În plus, aceste celule încetează să moară în mod natural și devin „nemuritoare”.
Asociem această descriere a comportamentului celulelor cu cancerul. Și pe bună dreptate, deoarece cromozomul Philadelphia este unul dintre mecanismele determinate genetic ale dezvoltării leucemiei.
Formarea leucemiei este asociată cu multiplicarea necontrolată a globulelor albe din sânge. Cromozomul Philadelphia, prezent în celulele progenitoare din măduva osoasă, produce cantități enorme de leucocite, care apoi trec în fluxul sanguin și pot invada o mare varietate de organe.
Cel mai frecvent tip de leucemie asociat cu cromozomul Philadelphia este leucemia mieloidă cronică (LMC) - cromozomul Philadelphia este detectat la peste 90% dintre pacienții cu boala.
Simpla prezență a cromozomului Philadelphia nu este singura bază pentru calificarea leucemiei drept LMC, deoarece poate apărea și în alte tipuri de leucemie. Acestea includ, printre altele:
- leucemie limfoblastică acută (ALL)
- (mai rar) leucemie mieloidă acută (LMA)
- leucemie de tip mixt
Rolul cromozomului Philadelphia în diagnosticul și tratamentul leucemiilor
Descoperirea cromozomului Philadelphia a deschis o serie de posibilități în diagnosticul și terapia leucemiei. Diagnosticul și clasificarea tipului de leucemie se bazează în prezent pe mai multe tipuri de cercetare:
- număr de sânge periferic cu frotiu
- și studiul celulelor măduvei osoase
Datorită progresului în diagnosticarea citogenetică (capacitatea de a vizualiza celulele la microscop cu mărire foarte mare) și a diagnosticului molecular (analiză directă a ADN-ului), în cazul leucemiei suspectate, se efectuează atât testele cromozomului Philadelphia, cât și testele genei de fuziune BCR-ABL. Confirmarea prezenței lor stă la baza diagnosticului de leucemie mieloidă cronică (LMC).
Cromozomul Philadelphia, așa cum am menționat mai devreme, poate fi găsit și în alte tipuri de leucemie. Este apoi un factor util în clasificarea și influențarea alegerii terapiei - tipul specific de leucemie este definit ca:
- Ph (Philadelphia) -pozițional
- sau Ph-negativ
Dacă este prezent cromozomul Philadelphia, pacientul este de obicei eligibil pentru terapia țintită cu imatinib și derivați (vezi mai jos).
În plus față de o descoperire a descoperirii relației mutațiilor cromozomiale cu dezvoltarea cancerelor hematologice, cercetările asupra cromozomului Philadelphia și a genei BCR-ABL au dus la dezvoltarea unor metode moderne, orientate de terapie anticanceroasă.
Datorită descoperirii unei proteine - produsul genei BCR-ABL, care determină multiplicarea continuă, necontrolată a celulelor, au fost dezvoltate noi grupuri de medicamente. Această proteină se numește tirozin kinază, iar medicamentele care îi inhibă activitatea sunt numite inhibitori ai tirozin kinazei.
Imatinib a fost primul blocant al tirozin kinazei care a fost introdus pe piața farmaceutică. Utilizarea acestui medicament în tratamentul leucemiei mieloide cronice a fost un moment decisiv - medicamentul este extrem de eficient și îmbunătățește semnificativ prognosticul pacienților. În prezent, există mai multe preparate disponibile pe piață cu un mecanism de acțiune similar cu cel al Imatinib. Acestea sunt utilizate, printre altele, la acei pacienți la care Imatinib nu a oferit răspunsul așteptat.
Citogenetica cromozomului Philadelphia este de asemenea utilă în monitorizarea evoluției bolii și evaluarea răspunsului la tratament. Scăderea numărului de celule cu cromozom Philadelphia în măduva osoasă indică un răspuns pozitiv la terapie.
Bibliografie:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- „Cromozomul Philadelphia în leucemogeneză” Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, acces on-line
- „Moștenirea cromozomului Philadelphia” Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 1 august 2007; 117 (8), acces on-line
Citiți mai multe articole ale acestui autor
