Jardiance

Acțiune

Un medicament hipoglicemiant, un inhibitor competitiv reversibil, puternic și selectiv al co-transportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2). Nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de 5.000 de ori mai selectiv pentru SGLT2 decât pentru SGLT1, principalul transportor responsabil de absorbția glucozei din intestin. SGLT2 este extrem de exprimat în rinichi, în timp ce expresia sa în alte țesuturi este scăzută sau zero. Este responsabil ca cel mai important transportor pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în sânge. La pacienții cu diabet de tip 2 și hiperglicemie, mai multă glucoză este filtrată și resorbită. Empagliflozin îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin reducerea reabsorbției renale a glucozei. Cantitatea de glucoză eliminată de rinichi prin acest mecanism de excreție urinară depinde de concentrația de glucoză din sânge și de valoarea GFR. Inhibarea SGLT2 la pacienții cu diabet de tip 2 și hiperglicemie determină excesul de glucoză care se excretă în urină. După administrarea orală, empagliflozinul se absoarbe rapid, cu Cmax în plasmă la aproximativ 1,5 ore după doză. Ulterior, concentrația plasmatică scade într-un mod bifazic cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă. După administrarea orală a soluției de empagliflozină, penetrarea în eritrocite este de aproximativ 37%, iar legarea proteinelor plasmatice - aproximativ 86%. Nu s-au detectat metaboliți principali ai empagliflozinei în plasmă, cei mai frecvenți metaboliți fiind cei 3 conjugați ai acidului glucuronic (2-, 3- și 6-O-glucuronidă). Calea principală de metabolizare a empagliflozinei la om este glucuronidarea prin uridin-5-difosf-glucuronil transferaze UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 și UGT1A9. T0.5 terminal aparent estimat pentru empagliflozin în faza de eliminare este de 12,4 h. Cu o doză o dată pe zi, concentrațiile plasmatice de empagliflozin la starea de echilibru au fost atinse după a 5-a doză. După administrarea orală a soluției de empagliflozină, aproximativ 96% din doza administrată a fost excretată în materiile fecale (41%) sau în urină (54%).

Dozare

Oral. Adulți: Doza inițială recomandată este de 10 mg o dată pe zi în monoterapie și în asociere cu alte antihiperglicemice, inclusiv insulină. La pacienții care tolerează o doză de 10 mg empagliflozin o dată pe zi cu un eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozina este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Grupuri speciale de pacienți. Eficacitatea unui medicament în ceea ce privește controlul glicemic depinde de funcția rinichilor. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 sau CCr> 60 ml / min. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu eGFR 2 sau CCr 2 sau cu un CCr sub 60 ml / min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menținută la 10 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu un eGFR sub 45 ml / min / 1,73 m2 sau un CCr sub 45 ml / min. Nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiul final sau la pacienții dializați, deoarece nu este de așteptat să funcționeze eficient la acești pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (expunere crescută, experiență limitată). Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârsta pacientului. La pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste, trebuie luat în considerare riscul crescut de epuizare a volumului; medicamentul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta de 85 de ani și peste. Siguranța și eficacitatea empagliflozinei la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Mod de a da. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente. Ar trebui înghițite întregi cu apă. Dacă se omite o doză, trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.

Precauții

Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (DKA), inclusiv cazuri care pun viața în pericol și cazuri letale, la pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, inclusiv empagliflozin. În unele cazuri, tabloul clinic a fost atipic, doar cu o creștere moderată a glicemiei sub 14 mmol / L (250 mg / dL). Nu se cunoaște dacă dozele mai mari de empagliflozină cresc riscul de AVK. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în caz de simptome nespecifice, cum ar fi greață, vărsături, anorexie, dureri abdominale, sete severă, dificultăți de respirație, confuzie, oboseală neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați rapid pentru cetoacidoză dacă apar astfel de simptome, indiferent de nivelul glicemiei. Tratamentul cu empagliflozin trebuie oprit imediat la pacienții suspectați sau diagnosticați cu DKA. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau boală acută severă. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat atunci când starea pacientului este stabilizată. Înainte de inițierea terapiei cu empagliflozin, trebuie luate în considerare factorii care predispun pacientul la cetoacidoză. Pacienții cu risc crescut de DKA includ cei cu rezervă funcțională redusă a celulelor beta (de ex.pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și niveluri scăzute de peptide C sau diabet zaharat autoimun cu debut tardiv (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienți cu afecțiuni care duc la restricție alimentară sau deshidratare severă, pacienți cu doză redusă de insulină și pacienți cu necesități crescute de insulină datorate bolilor acute, intervențiilor chirurgicale sau abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți. Nu este recomandată repornirea tratamentului cu inhibitor SGLT2 la pacienții care au prezentat anterior DKA în timp ce primeau un inhibitor SGLT2, cu excepția cazului în care se identifică și se soluționează o altă cauză clară. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, deoarece siguranța și eficacitatea acestuia nu au fost stabilite la acești pacienți. Datele limitate din studiile clinice indică faptul că DKA este frecventă la pacienții cu diabet de tip 1 tratați cu inhibitori SGLT2. Tratamentul cu empagliflozin nu trebuie inițiat la pacienții cu eGFR sub 60 ml / min / 1,73 m2 sau cu un CCr 2 sau CCr 2 sau CCr sub 45 ml / min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu final (SNN) sau la pacienții aflați în dializă, deoarece nu este de așteptat să funcționeze eficient la acești pacienți. Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează: înainte de inițierea tratamentului cu empagliflozin și periodic în timpul tratamentului, adică cel puțin anual; înainte de a începe tratamentul cu orice alt medicament concomitent care poate avea un efect advers asupra funcției renale. În studiile clinice cu empagliflozin au fost raportate leziuni hepatice; Nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între empagliflozin și leziuni hepatice. O creștere a hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu empagliflozin. Efectul empagliflozinei asupra excreției urinare de glucoză este legat de diureza osmotică, care poate avea un impact asupra stării de hidratare. Pacienții cu vârsta peste 75 de ani pot prezenta un risc mai mare de epuizare a volumului - există un risc mai mare de efecte secundare de epuizare a volumului. Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială aportului de lichide atunci când este administrat concomitent cu medicamente care pot duce la epuizarea lichidelor (de exemplu, diuretice, inhibitori ai ECA). Experiența în tratarea pacienților cu vârsta de 85 de ani și peste este limitată. Inițierea tratamentului cu empagliflozin nu este recomandată la această grupă de vârstă. Datorită mecanismului de acțiune al inhibitorilor SGLT-2, diureza osmotică asociată cu glucozuria terapeutică poate determina o ușoară reducere a tensiunii arteriale - trebuie acordată precauție la pacienții pentru care o astfel de scădere a tensiunii arteriale ar putea fi expusă riscului, de exemplu pacienții cu boli cardiovasculare, pacienții care urmează tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de episoade de hipotensiune arterială sau pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste. În caz de afecțiuni care pot duce la pierderea de lichide în corp (de exemplu, boli gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a stării de hidratare (de exemplu, examen fizic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și nivelurile de electroliți. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozină până la corectarea pierderii de lichid. Suspendarea temporară a tratamentului cu empagliflozină trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție urinară complicată. O incidență crescută a amputării membrelor inferioare (în principal a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice în curs pe termen lung cu un alt inhibitor SGLT2. Nu se știe dacă acesta este un „efect de clasă de droguri”. Ca și în cazul tuturor diabeticilor, este important să educați pacienții cu privire la îngrijirea preventivă a picioarelor. Experiența în tratarea pacienților cu insuficiență cardiacă clasa I-II NYHA este limitată și nu există experiență la pacienții cu clasa III-IV NYHA. Un studiu clinic a raportat că 10,1% dintre pacienți aveau insuficiență cardiacă la momentul inițial. Reducerea deceselor cardiovasculare la acești pacienți a fost aceeași ca în populația generală din studiu. Preparatul conține lactoză - nu trebuie utilizat la pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză-galactoză.

Activitate nedorită

Foarte frecvente: Hipoglicemie (atunci când este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină). Frecvente: candidoză vaginală, vaginită vulvită, balanită și alte infecții genitale, infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrite și sepsis urinar), prurit (generalizat), erupție cutanată, creșterea urinării, creșterea lipidelor serice. Mai puțin frecvente: urticarie, epuizare a volumului fluidelor (inclusiv scăderea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale sistolice, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune ortostatică și sincopă), disurie, creșterea creatininei din sânge și / sau scăderea ratei de filtrare glomerulară, creșterea hematocritului. Rare: cetoacidoză diabetică. Cu frecvență necunoscută: angioedem. Au fost raportate cazuri rare și severe de cetoacidoză diabetică și cazuri letale sau care pun viața în pericol la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu inhibitori SGLT2. La unii dintre acești pacienți, evoluția acidozei a fost atipică, cu un nivel moderat de glicemie crescut.

Comentarii

Pacienții care iau medicamentul vor da rezultate pozitive pentru glucoză în urină. Medicamentul are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Trebuie luate măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduceți vehicule sau folosiți mașini, în special atunci când este administrat concomitent cu sulfoniluree și / sau insulină.

Interacțiuni

Empagliflozin poate crește efectul diuretic al diureticelor tiazidice și de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune. Insulina și secretagogii insulinei, cum ar fi sulfonilureele, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când este utilizată în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară reducerea dozei de insulină sau a unui secretagog de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Efectul altor medicamente asupra empagliflozinei. Calea principală de metabolizare a empagliflozinei este glucuronidarea prin UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7. Empagliflozin este un substrat al transportatorilor de absorbție renală umană OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 sau OCT2; este un substrat al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP). Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și OAT3, a dus la o creștere cu 26% a Cmax plasmatică a empagliflozinei și cu o creștere cu 53% a ASC. Aceste modificări nu au fost considerate semnificative clinic. Efectul inducției UGT asupra empagliflozinei nu a fost studiat. Administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute pentru inducerea enzimelor UGT trebuie evitată din cauza riscului de eficacitate scăzută. Un studiu de interacțiune in vitro cu gemfibrozil, un inhibitor al transportatorilor OAT3 și OATP1B1 / 1B3, a arătat o creștere a Cmax a empagliflozinei cu 15% și a ASC cu 59% după administrarea concomitentă. Aceste modificări nu au fost considerate semnificative clinic. Inhibarea transportorilor OATP1B1 / 1B prin administrarea concomitentă de rifampicină a crescut Cmax cu 75% și ASC de empagliflozin cu 35%. Aceste modificări nu au fost considerate semnificative clinic. Expunerea la empagliflozin a fost similară atunci când a fost administrată concomitent cu verapamil, un inhibitor al P-gp și fără verapamil, indicând faptul că inhibarea P-gp nu are un efect semnificativ clinic asupra empagliflozinului. Studiile de interacțiune sugerează că farmacocinetica empagliflozinei nu este influențată de administrarea concomitentă de metformină, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptin, linagliptin, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă. Efectul empagliflozinei asupra altor medicamente. Empagliflozin nu inhibă, inactivează și nu induce izoformele CYP450. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, interacțiunile care implică izoformele majore CYP450 și UGT între empagliflozin și substraturile administrate concomitent ale acestor enzime sunt considerate foarte puțin probabile. Empagliflozin în doze terapeutice nu inhibă P-gp. Pe baza studiilor in vivo, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să provoace interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi P-gp. Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat P-gp, cu empagliflozin a dus la o creștere de 6% a ASC și o creștere de 14% a Cmax a digoxinei. Aceste modificări nu au fost considerate semnificative clinic. Empagliflozin nu inhibă transportatorii de absorbție renală umană, cum ar fi OAT3, OATP1B1 și OATP1B3 in vitro la concentrații plasmatice relevante clinic, prin urmare interacțiunea cu substraturile acestor transportatori de absorbție renală este considerată foarte puțin probabilă. Studiile de interacțiune la voluntari sănătoși sugerează că empagliflozinul nu are efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii metforminei, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinei, linagliptinei, simvastatinei, warfarinei, ramipirilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale.