Xalkori

Acțiune

Un inhibitor selectiv al moleculei mici al receptorului ALK tirozin kinazei (RTK) și al variantelor sale oncogene (adică fuziunea ALK și mutațiile ALK selectate) și un inhibitor RTK al receptorului factorului de creștere al hepatocitelor. Crizotinib prezintă inhibarea dependentă de concentrație a activității ALK și c-Met kinazei în teste biochimice și inhibă fosforilarea și fenotipurile modulate dependente de kinază în testele celulare. Crizotinib a prezentat activitate inhibitoare de creștere puternică și selectivă și apoptoză indusă în liniile celulare tumorale afectate de evenimente de tip fuziune ALK (inclusiv EML4-ALK și NPM-ALK) sau amplificarea locusului genei ALK sau MET. Crizotinib a prezentat eficacitate antitumorală, inclusiv activitate antitumorală citoreductivă semnificativă, la șoareci după tumori xenogrefe care exprimă proteine de fuziune ALK. Eficacitatea antitumorală a crizotinibului a fost dependentă de doză și corelată cu inhibarea farmacodinamică a fosforilării proteinelor de fuziune ALK (inclusiv EML4-ALK și NPM-ALK) în tumori in vivo. După o singură doză orală în starea de repaus alimentar, absorbția crizotinibului atinge concentrația maximă în decurs de 4-6 ore. Cu administrarea de două ori pe zi, starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 15 zile. Biodisponibilitatea absolută a crizotinibului a fost estimată la 43% după o doză orală unică de 250 mg. Se leagă 91% de proteinele plasmatice. Studiile in vitro au arătat că CYP3A4 / 5 a fost enzimele majore implicate în clearance-ul metabolic al crizotinibului. Căile metabolice majore la om au fost oxidarea inelului piperidinic la crizotinib lactam și O-dezalchilare, urmată de conjugarea fazei 2 a metaboliților O-dealchilați. T0.5 este de 42 de ore. Aproximativ. 53% și 2,3% din doza administrată de crizotinib au apărut neschimbate în fecale și, respectiv, în urină.

Dozare

Oral. Când se califică pacienții pentru tratament, trebuie efectuat un test precis și validat pentru ALK sau ROS1. Evaluarea NSCLC pozitiv ALK sau ROS1 pozitiv trebuie efectuată în laboratoare cu experiență dovedită în tehnologia specializată care este utilizată în astfel de teste. Adulți: 250 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. După progresia obiectivă a bolii la unii pacienți, poate fi luată în considerare prelungirea tratamentului, dar nu a fost demonstrat niciun beneficiu suplimentar. Dacă se omite o doză, medicamentul trebuie luat cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care este la mai puțin de 6 ore până la următoarea doză. Reglarea dozei. În funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală, poate fi necesară întreruperea medicamentului și / sau reducerea dozei. Când este necesară reducerea dozei, doza trebuie redusă la 200 mg de două ori pe zi. Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei, aceasta poate fi ajustată la 250 mg o dată pe zi, ținând seama de siguranța și tolerabilitatea individuală. Pentru reacțiile adverse hematologice (cu excepția limfopeniei): Gradul 3 - medicamentul trebuie întrerupt până la gradul ≤2, apoi reluat cu același program de dozare; Gradul 4 - întrerupeți tratamentul la gradul ≤2, apoi reveniți la 200 mg de două ori pe zi, iar în caz de recidivă, întrerupeți gradul ≤2, apoi reveniți la 250 mg o dată pe zi și întrerupeți definitiv tratamentul la Pentru recurența de gradul 4. În caz de toxicitate non-hematologică: creștere ALT sau AST de grad 3 sau 4 cu creștere totală a bilirubinei de grad ≤1. - Întrerupeți tratamentul până la gradul ≤1. sau valoarea inițială, apoi reveniți la 200 mg de două ori pe zi; Creșterea ALT sau AST de gradul 2, 3 sau 4 cu creșterea simultană totală a bilirubinei de gradul 2, 3 sau 4 (în absența colestazei sau a hemolizei) - întrerupeți definitiv tratamentul; pneumonie de orice grad (nu este asociată cu progresia NSCLC, alte boli pulmonare, infecție sau efect radiațional) - întrerupeți medicamentul dacă este suspectat și întrerupeți definitiv dacă este diagnosticat; Prelungirea QTc de gradul 3 - întrerupeți tratamentul până la gradul ≤1, apoi reveniți la 200 mg de două ori pe zi; Prelungirea QTc de gradul 4 - întrerupeți definitiv tratamentul; Bradicardie de gradul 2 sau 3 - întrerupeți până la un grad ≤ 1 sau o frecvență cardiacă de 60 sau mai mare, evaluați concomitent agenți de bradicardie, precum și agenți antihipertensivi - dacă bradicardia este indusă și întreruptă sau modificarea dozei , reluați doza de crizotinib utilizată anterior atunci când un grad ≤ 1 sau o frecvență cardiacă de 60 sau mai mare și dacă nu a fost stabilită cauza bradicardiei sau dacă medicamentul nu a fost întrerupt sau nu a fost ajustată doza, reluați crizotinib la o doză redusă. doza după obținerea gradului ≤ 1 sau a ritmului cardiac de 60 sau mai mare; Bradicardie de gradul 4 - întrerupeți definitiv tratamentul, dacă nu se cunoaște cauza bradicardiei care dintre medicamentele concomitente; Dacă se identifică cauza principală a bradicardiei și se întrerupe doza sau se modifică doza, reiați tratamentul cu 250 mg o dată pe zi după atingerea gradului ≤ 1 sau cu o frecvență cardiacă de 60 sau mai mare, cu monitorizare frecventă; Tulburări oculare de gradul 4 (pierderea vederii) - opriți tratamentul. Grupuri speciale de pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de crizotinib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau la vârstnici. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, doza inițială recomandată este de 200 mg de două ori pe zi. La pacienții cu funcție hepatică sever redusă, doza inițială recomandată este de 250 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență renală severă care nu necesită dializă peritoneală sau hemodializă, doza inițială de crizotinib administrată pe cale orală trebuie redusă la 250 mg o dată pe zi. După cel puțin 4 săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 200 mg de două ori pe zi, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente. Capace. nu zdrobiți, dizolvați sau deschideți.

Indicații

Tratamentul de primă linie al pacienților adulți ALK-pozitiv (NSCLC ALK-pozitiv) (rearanjări în gena limfom kinazei anaplastice) a cancerului pulmonar cu celule mici (ALK-pozitiv).Tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, ALK pozitiv tratat anterior. Tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar avansat non-celule mici cu ROS1 pozitiv.

Precauții

Hepatotoxicitatea indusă de medicamente care duce la deces a fost raportată la mai puțin de 1% dintre pacienți în studiile clinice, precum și creșteri concomitente ale ALT la mai mult de 3 x LSN (limita superioară a normalului) și bilirubinei totale la mai mult de 2 x LSN fără a crește activitatea fosfatazei alcaline. Creșterile parametrilor de laborator de gradul 3 și 4 au fost, în general, asimptomatice și s-au rezolvat după întreruperea tratamentului. Creșteri ale transaminazelor au apărut, în general, în primele 2 luni de tratament. A se utiliza cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. Testele funcției hepatice trebuie efectuate, inclusiv măsurători ale ALT, AST și bilirubinei totale de două ori pe lună în primele 2 luni de tratament și apoi lunar după aceea și după cum este indicat clinic, cu teste mai frecvente necesare pentru creșteri de gradul 2. 3 și 4 În studiile clinice, 1% dintre pacienți au fost asociați cu dezvoltarea de pneumonie severă, care pune viața în pericol sau fatală la 1% dintre pacienți. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor respiratorii sugestive de pneumonie. Dacă se suspectează pneumonie, tratamentul trebuie întrerupt. Alte cauze ale pneumoniei trebuie excluse și tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu pneumonie legată de tratament. În plus, a fost observată prelungirea intervalului QTc, ceea ce poate duce la un risc crescut de tahiaritmie ventriculară (de exemplu, torsada vârfurilor) sau moarte subită. Riscul prelungirii QTc poate fi mai mare la pacienții care iau concomitent medicamente antiaritmice și la pacienții cu boli cardiace subiacente, bradicardie sau tulburări electrolitice (de exemplu, secundare diareei și vărsăturilor); trebuie acordată precauție la acești pacienți și trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramelor și electroliților în timpul utilizării medicamentului. Utilizarea concomitentă a crizotinibului cu alte medicamente care încetinesc ritmul cardiac (de exemplu, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, altele decât dihidropiridina, cum ar fi verapamil și diltiazem, clonidină, digoxină) trebuie evitată, dacă este posibil, din cauza unui risc crescut de bradicardie simptomatică. Frecvența cardiacă și tensiunea arterială trebuie monitorizate regulat. Pentru recomandări de tratament la pacienții care dezvoltă bradicardie simptomatică, vezi Doze. Reacții adverse grave, care pun viața în pericol sau letale, cum ar fi insuficiența cardiacă, au fost raportate în studiile clinice și în cadrul post-introducere pe piață. Pacienții, cu sau fără tulburări cardiace preexistente, care primesc crizotinib trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă (dispnee, edem, creștere rapidă în greutate datorită retenției de lichide). Dacă se observă astfel de simptome, trebuie luată în considerare oprirea temporară a tratamentului, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită cazurilor frecvente de neutropenie și leucopenie, pacienții trebuie monitorizați cu o hemoleucogramă cu frotiu conform indicațiilor clinice și sunt necesare teste mai frecvente în caz de anomalii de gradul 3 sau 4, febră sau infecție. Au fost raportate cazuri de perforație gastrointestinală, cu rezultate fatale, în experiența de după punerea pe piață cu crizotinib. Medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu risc de perforație gastro-intestinală (de exemplu, cu antecedente de diverticulită, metastaze gastro-intestinale, tratament concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de perforație gastro-intestinală). Crizotinib trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală. Monitorizarea funcției renale este recomandată la pacienți la începutul și în timpul tratamentului cu crizotinib. La pacienții cu factori de risc sau cu antecedente de insuficiență renală trebuie acordată o precauție specială. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă care nu necesită dializă peritoneală sau hemodializă, doza de crizotinib trebuie ajustată. În caz de tulburări vizuale persistente sau agravante, trebuie avută în vedere un consult oftalmologic. Sunt disponibile date limitate la pacienții diagnosticați cu NSCLC ALK-pozitiv sau ROS1-pozitiv, altul decât adenocarcinomul, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase.

Activitate nedorită

Foarte frecvente: neutropenie, anemie, leucopenie, scăderea poftei de mâncare, neuropatie, disgeuzie, vedere încețoșată, amețeli, bradicardie, vărsături, greață, diaree, constipație, dureri abdominale, transaminaze crescute, erupții cutanate, oboseală, umflături. Frecvente: hipofosfatemie, insuficiență cardiacă, ECG QT prelungit, sincopă, pneumonie interstițială, esofagită, dispepsie, fosfatază alcalină din sânge crescută, chist renal, creatinină din sânge crescută, testosteron din sânge scăzut. Mai puțin frecvente: perforație gastro-intestinală, insuficiență hepatică, insuficiență renală acută, insuficiență renală.

Sarcina și alăptarea

Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament. Medicamentul poate dăuna copilului nenăscut atunci când este utilizat în timpul sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. Femeile gravide sau femeile care rămân însărcinate în timp ce iau crizotinib și bărbații care sunt însărcinate în timp ce își primesc partenerii, ar trebui să fie informați cu privire la potențialul pericol pentru făt. Nu se știe dacă crizotinibul și metaboliții săi sunt excretați în laptele uman - alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului cu acest medicament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu acest medicament. Măsurile contraceptive adecvate trebuie utilizate în timpul terapiei și timp de cel puțin 90 de zile după întreruperea tratamentului. Fertilitate. Medicamentul poate afecta fertilitatea masculină și feminină. Atât bărbații, cât și femeile ar trebui să solicite sfaturi cu privire la conservarea fertilității înainte de tratament.

Interacțiuni

Administrarea concomitentă de crizotinib cu inhibitori puternici ai CYP3A poate crește concentrațiile plasmatice ale crizotinibului; utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (unii inhibitori de protează, cum ar fi atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir și unele antifungice azolice, cum ar fi itraconazol, ketoconazol și voriconazol, unele macrolide, de exemplu claritromicină, telandromicină și trandromicină). Grapefruitul și sucul de grepfrut pot crește, de asemenea, concentrațiile plasmatice de crizotinib și trebuie evitate. În plus, efectul inhibitorilor CYP3A asupra expunerii la crizotinib la starea de echilibru nu a fost stabilit. Administrarea concomitentă de crizotinib cu inductori puternici ai CYP3A poate reduce concentrațiile plasmatice ale crizotinibului; Trebuie evitată utilizarea concomitentă a unor inductori puternici ai CYP3A, incluzând dar fără a se limita la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină și sunătoare. În plus, efectul inductorilor CYP3A asupra expunerii la starea de echilibru la crizotinib nu a fost stabilit. Trebuie evitată administrarea concomitentă de crizotinib cu substraturi CYP3A cu un indice terapeutic îngust, incluzând alfentanil, cisapridă, ciclosporină, derivați de ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus; Atunci când este necesară terapia combinată, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă. Studiile in vitro indică faptul că crizotinibul este un inhibitor al CYP2B6, prin urmare crizotinibul poate crește concentrațiile plasmatice ale preparatelor administrate concomitent, care sunt metabolizate de CYP2B6 (de exemplu, bupropion, efavirenz). Studiile in vitro asupra hepatocitelor umane indică faptul că crizotinibul poate induce enzime reglementate de receptorul Pregan X (PXR) și receptorul constitutiv de androstan (CAR) . Cu toate acestea, nu s-a observat nicio inducție in vivo când crizotinibul a fost administrat concomitent cu midazolamul substratului de cercetare CYP3A4. Ar trebui să se acorde prudență atunci când se administrează crizotinib cu medicamente care sunt metabolizate în principal de aceste enzime. Este demn de remarcat faptul că eficacitatea contraceptivelor orale utilizate concomitent se poate modifica. Efectul inhibitor al crizotinibului asupra UGT, în special UGT1A1, nu a fost stabilit; Se recomandă prudență la administrarea crizotinibului în asociere cu substraturi UGT, cum ar fi paracetamol, morfină sau irinotecan. Pe baza studiilor in vitro, se așteaptă ca crizotinib să inhibe P-gp intestinal, prin urmare administrarea de crizotinib cu preparate care sunt substraturi P-gp (de exemplu, digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină) poate crește efectul lor terapeutic. și induce efecte secundare; Se recomandă o monitorizare clinică atentă atunci când se administrează crizotinib împreună cu aceste medicamente. În studiile clinice, prelungirea intervalului QT a fost observată cu crizotinib; utilizarea concomitentă a crizotinibului cu medicamente despre care se știe că prelungește intervalul QT sau medicamente care pot induce torsada vârfurilor (de exemplu, clasa IA [chinidină, disopiramidă) sau antiaritmice de clasa III , metadonă, cisapridă, moxifloxacină, neuroleptice etc.); în cazul terapiei combinate cu aceste medicamente, trebuie monitorizat intervalul QT. Bradicardia a fost raportată în studiile clinice, prin urmare bradicardia a fost raportată atunci când crizotinibul este utilizat în asociere cu un agent de încetinire cardiacă (de exemplu, blocanți ai canalelor de calciu, altele decât derivații dihidropiridinici, cum ar fi verapamil și diltiazem, beta-blocante, clonidină, guanfacină, digoxină, inhibitori de mefloquină, ) trebuie făcută precauție din cauza riscului de bradicardie.

Preparatul conține substanța: Crizotinib