Noi terapii în SMA. În cele din urmă boala poate fi oprită

Până acum câțiva ani, pacienții cu atrofie musculară a coloanei vertebrale nu puteau lua parte decât la studii clinice de medicamente noi, să ia kinetoterapie și tratamente care să îmbunătățească calitatea vieții - și să aștepte ca cineva să dezvolte în cele din urmă o terapie eficientă. Au trăit să o vadă: recent, dezvoltarea SMA poate fi oprită, deoarece este disponibil un medicament care încetinește evoluția bolii și oferă multor pacienți speranță de independență.

Există un remediu eficient pentru SMA, au anunțat recent cercetătorii. Cu toate acestea, istoria tratamentului atrofiei musculare spinale nu este lungă - de ani de zile se caută un remediu eficient pentru boală.

SMA este una dintre bolile rare care pot apărea la sugari, dar nu poate fi detectată în nicio ultrasunete care este comandată de viitoarele mame în timpul sarcinii. În forma sa acută, apare în primele săptămâni sau luni de viață.

Părinții observă că bebelușul, care s-a dezvoltat armonios până acum, începe brusc să se obosească ușor, suge și respiră cu dificultate, plânge foarte liniștit sau chiar țipă, pentru că nu are putere pentru altceva. Boala se dezvoltă și la copiii mai mari, precum și la adolescenți și adulți (și cu cât apar primele simptome mai târziu, cu atât este mai ușoară).

Pacienții cu atrofie musculară spinală își pierd treptat capacitatea de a-și controla propriul corp pe măsură ce mușchii lor devin din ce în ce mai slabi. Majoritatea dintre ei sunt limitați la un scaun cu rotile după ceva timp și au nevoie de ajutor în fiecare activitate, chiar și cea mai simplă.

Toate aceste simptome sunt cauzate de o deficiență a producției de proteină SMN (responsabilă pentru buna funcționare a neuronilor motori), care apare din cauza unei erori în gena SMN1 situată pe cromozomul 5. Când nu este suficientă această proteină, neuronii mor și mușchii încep să se atrofieze, ducând la paralizie parțială sau chiar completă.

În Polonia, una din 35 de persoane are o mutație a genei responsabile de codificarea proteinei SMN.Dacă ambii părinți o au, riscul ca copilul lor să aibă SMA este de 25%. Se estimează că în fiecare an în țara noastră se nasc 40 de bebeluși cu atrofie musculară spinală.

Confort de viață pentru pacienții cu SMA

Simptomele atrofiei musculare a coloanei vertebrale sunt cunoscute de secole, iar prima descriere oficială a bolii cunoscute de medicină datează din 1891 - atunci neurologul austriac Guido Werdnig și-a descris forma sugarului. Deoarece o descriere similară a fost scrisă aproape simultan de un alt neurolog, germanul Johann Hoffmann, această formă de SMA este denumită și sindromul Werdnig-Hoffmann.

Mulți ani nu a existat un tratament eficient. Pentru a oferi pacienților confortul vieții și pentru unele forme de boală, de asemenea, pentru a prelungi timpul în care sunt relativ independenți, a fost implementat un tratament simptomatic: kinetoterapie, tratament ortopedic și suport respirator. Atâta timp cât pacientul mergea, scopul terapiei a fost de a prelungi această stare cât mai mult posibil, îmbunătățind - prin reabilitare zilnică individuală - forța musculară, eficiența respiratorie - și prevenirea contracturilor articulare.

Totuși, mult depindea de starea pacientului și de gradul în care acesta era invalid. În cazul persoanelor a căror boală a fost complet imobilizată, s-au depus eforturi pentru a preveni dezvoltarea scoliozei, contracturilor și insuficienței respiratorii.

Dificultăți în tratarea SMA

Baza genetică a SMA a fost descrisă în 2005 și, de atunci, lucrul la medicamente care ar putea inversa deficiența proteinei SMN este la viteză maximă. Mai multe substanțe au fost încercate pentru a trata atrofia musculară a coloanei vertebrale, atât cele destinate să repare o genă „defectă”, cât și cele care ar crește cantitatea de proteină SMN.

Au fost experimentați compuși chimici care au crescut activitatea genei SMN2 (gena dublă SMN1, care produce și proteina SMN, dar în cantități insuficiente) - hormonul de creștere, prolactina, medicamentele utilizate pentru tratarea cancerului sau medicamentele din clasa inhibitorilor histone deacetilazei sunt doar câteva dintre ele.

Cercetătorii au analizat, de asemenea, polifenoli naturali (curcumină, resveratol), aminoglicozide și substanțe care au ajutat în cazuri similare la animale - butirat de sodiu și fenilbutirat de sodiu. Tocmai s-a constatat că unii pacienți sunt ajutați de acidul valproic combinat cu L-carnitină: din păcate, s-a dovedit că, în majoritatea cazurilor, această substanță nu are niciun efect.

Au existat, de asemenea, o oarecare speranță pentru hormonul TRH, care trebuia să prevină moartea neuronilor, și o substanță care a fost utilizată cu succes pentru a trata scleroza laterală amiotrofică - și acestea s-au dovedit a fi sterile, la fel ca celulele stem induse.

Noi perspective în tratamentul SMA

La aproape 120 de ani de la descrierea bolii, a apărut o lumină în tunel: oamenii de știință au început să se întrebe dacă este posibil să se modifice ansamblul genei SMN2 pentru a codifica mai multe proteine ​​SMN. În timpul cercetării, s-a observat că astfel de proprietăți au o serie de substanțe, inclusiv aminoglicozide și antibiotice din grupul tetraciclinelor.

În 2008, sa dovedit că gena SMN2 poate fi modificată cu oligonucleotide sintetice. Cinci ani mai târziu, au început studiile clinice ale primei substanțe medicamentoase care conțin nucleotide sintetice, ceea ce a ridicat mari speranțe ale experților.

În curând, au fost investigate și alte molecule: branaplam (creșterea nivelului de proteină SMN prin modificarea ansamblului pre-ARNm al genei SMN2, RG7800 (care a modificat ansamblul genei SMN2 astfel încât s-au format cantități semnificative de proteine ​​SMN lipsă) și o substanță numită risdiplam, care a crescut semnificativ cantitatea de Proteine ​​SMN din toate țesuturile.

În prezent, branaplam se află încă în faza de cercetare, în timp ce rezultatele cercetării cu privire la risdiplam sunt atât de promițătoare încât producătorul acestei substanțe a solicitat aprobarea în SUA pentru tratamentul tuturor formelor de SMA. Cu toate acestea, în faza studiului clinic există două molecule care acționează pentru întărirea mușchilor pacienților cu SMA: reldesemtiv și SRK-015.

Succes în tratarea SMA

23 decembrie 2016 este o dată importantă în tratamentul SMA: în această zi, producătorul medicamentului pe bază de nucleotide sintetice a primit aprobarea de la Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a introduce această substanță pentru a trata toate formele acestei boli în SUA și în țările care se aplică direct la decizia FDA.

La 30 decembrie 2017, o decizie similară a fost emisă de Comisia Europeană, aprobând medicamentul pentru tratamentul tuturor formelor de SMA în țările UE. Primul pacient polonez a fost inclus în programul de droguri pe 27 februarie 2019. În prezent, după cum a subliniat prof. Univ. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, șefa Departamentului de Neurologie a Dezvoltării de la Universitatea de Medicină din Gdańsk, tratamentul acoperă toți pacienții polonezi cu SMA, indiferent de vârsta și tipul de boală.

Ce știm despre acest medicament? Este o oligonucleotidă, un fragment de ADN sintetic. Molecula acestei substanțe este atât de mare încât nu traversează bariera hematoencefalică, astfel încât medicamentul trebuie administrat direct lichidului cefalorahidian care înconjoară măduva spinării - doar acest mod de aplicare îi permite să ajungă la neuronii motori care fac parte din măduva spinării cordon.

După administrare, pătrunde în nucleul celular al neuronilor motori și modifică asamblarea genei SMN2 în așa fel încât începe să codeze mai mult decât înainte de proteina SMN, „preluând” funcția genei SMN1. Terapia în combinație cu reabilitarea zilnică inhibă progresul bolii și îmbunătățește sănătatea la mulți pacienți. Dar nu toate: așa cum prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, medicamentul nu este capabil să restabilească eficiența acelor persoane al căror sistem nervos este deteriorat din cauza progresiei SMA și care nu sunt capabili să-și miște singuri mușchii.

Cu toate acestea, administrarea medicamentului atunci când pacientul este încă relativ adecvat și, prin urmare, la începutul bolii, permite modularea genei deteriorate într-o asemenea măsură încât să prevină modificări degenerative suplimentare.

Prin administrarea medicamentului la sugari înainte de apariția primelor simptome, se poate preveni și dezvoltarea celei mai severe forme a bolii - SMA01. Acest lucru a fost confirmat de studiul NURTURE realizat din 2015, care a inclus nou-născuții cu atrofie musculară spinală dovedită genetic, care nu au dezvoltat încă simptome ale bolii - fiecare dintre cei 25 de copii aflați în tratament timpuriu poate sta fără sprijin și 22 dintre ei sunt capabili să meargă independent .

Majoritatea acestor copii au dobândit aceste abilități în același timp cu copiii sănătoși. Prin urmare, atât medicii, cât și părinții copiilor cu SMA solicită acum ca toți nou-născuții să fie supuși screeningului SMA, datorită cărora copiii bolnavi ar putea primi medicamentul în prima săptămână de viață.

Articol recomandat:

Articol recomandat:

Din mai 2019, o substanță medicamentoasă pentru terapia genică la copiii cu vârsta de până la 2 ani este disponibilă și în SUA. Această substanță conține viruși din familia scAAV9 - după administrare, aceștia pătrund în celulele neuronilor motori, transmitând nucleului o secvență sintetică de ADN corespunzătoare genei SMN1. Codificarea proteinei SMN lipsă începe aproape imediat, iar nivelul acesteia crește semnificativ în următoarele câteva zile, motiv pentru care acest medicament este deosebit de eficient în tratamentul sugarilor, deoarece aceștia dezvoltă boala cel mai rapid. Medicamentul poate fi administrat o singură dată, deoarece după ce este aplicat, organismul dezvoltă imunitate permanentă la virus. Nu poate fi luat de persoanele imune la acest virus (estimările arată că până la 50% dintre adulți prezintă imunitate). În prezent, medicamentul este administrat intravenos, iar producătorul lucrează la o formă administrată prin puncție lombară, iar procedura de aprobare a medicamentului este în curs în Uniunea Europeană.