Interleukina-6 este una dintre cele mai importante molecule de semnalizare produse de celulele sistemului imunitar. Deși interleukina-6 are un efect multidirecțional, sarcina sa principală este de a coordona procesul inflamator din organism, în timpul căruia concentrația sa crește de până la 100 de ori.
Cuprins:
- Interleukina-6 - rol în organism
- Interleukina-6 - mecanism de activare
- Interleukina-6 - metabolismul fierului
- Interleukina-6 - boli autoimune
- Interleukina-6 - obezitate și alte boli metabolice
- Interleukina-6 - tulburări mentale
- Interleukina-6 - determinarea în laborator
- Interleukina-6 - determinarea în laborator
- Interleukina-6 - terapii vizate
Interleukina-6 (abreviată IL-6) este o moleculă de semnalizare aparținând grupului de citokine. IL-6 este produs și secretat în principal de celulele sistemului imunitar, cum ar fi:
- monocite
- macrofage
- limfocite
În plus, celulele neimune precum:
- fibroblaste
- keratinocite
- condrocite
- osteoblaste
- endoteliu
De asemenea, unele celule canceroase pot produce IL-6.
Interleukina-6 - rol în organism
IL-6 a fost identificat mai întâi ca un factor de diferențiere a celulelor B. Studiile ulterioare au arătat că IL-6 are mai multe efecte multidirecționale și sistemice, cum ar fi:
- inițierea și dezvoltarea unui răspuns inflamator
- inducând sinteza proteinelor, așa-numitul faza acută
- stimularea celulelor stem ale măduvei osoase, în special din liniile granulocitelor și macrofagelor
- reglarea metabolismului osos prin activarea osteoclastelor
- activarea și diferențierea celulelor T
- stimularea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA)
- inducând un efect pirogen prin creșterea temperaturii corpului și stimularea producției de prostaglandine
Interesant, IL-6 s-a dovedit a fi o citokină cu activitate dublă, ceea ce înseamnă că, pe de o parte, poate prezenta efecte antiinflamatorii prin activarea așa-numitei din calea clasică de semnalizare, participă la proliferarea celulelor epiteliale intestinale și inhibă moartea programată a acestora (apoptoza). Pe de altă parte, provoacă un efect pro-inflamator prin activarea așa-numitelor căi de semnalizare, apoi activează sistemul imunitar.
În condiții fiziologice, nivelul IL-6 din sânge este scăzut. Principalul factor care stimulează producția de IL-6 sunt bacteriile (de exemplu LPS) și antigenele virale. La infecția microbiană sau la deteriorarea țesuturilor cauzate, de exemplu, de traume, se dezvoltă un răspuns imun acut, iar nivelul IL-6 crește brusc.
Interleukina-6 - mecanism de activare
Antigenii microbieni sunt recunoscuți de receptorii celulari TLR (receptori de tip Toll) care se găsesc, printre altele, în pe suprafața macrofagelor. În plus, agenții neinfecțioși, cum ar fi deteriorarea țesuturilor cauzate de arsuri, pot induce liza celulară, care poate fi recunoscută și de TLR. O consecință a activării TLR care induce expresia IL-6 în celulă.
Ficatul a fost mult timp considerat principalul organ țintă pentru IL-6. Ficatul reacționează rapid la prezența IL-6 prin sinteza proteinelor, așa-numita faza acută, care include: proteină C-reactivă (CRP), amiloid seric A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobină și alfa-1-antitripsină. Prin urmare, în practica clinică, nivelurile sanguine ale proteinelor de fază acută sunt utilizate pentru a evalua severitatea inflamației.
IL-6 activează apoi o serie de celule imune, cum ar fi celulele T și celulele B, care se transformă în celule plasmatice care produc anticorpi. Când IL-6 ajunge la măduva osoasă, stimulează diferențierea celulelor stem din sânge, printre altele. maturizarea megacariocitelor care eliberează trombocite. Creșterea trombocitelor este caracteristică inflamației.
Prin intermediul mecanismelor menționate mai sus, IL-6 inițiază și reglează răspunsul inflamator acut și facilitează progresul acestuia în faza persistentă. Prelungirea fazei persistente are ca rezultat acumularea de celule ale sistemului imunitar în țesuturi și distrugerea acestora. Prin urmare, producția de IL-6 trebuie să fie strict reglementată, deoarece cantitatea sa incorectă poate duce la dezvoltarea unor boli inflamatorii, cum ar fi cancerul sau bolile autoimune.
Interleukina-6 - metabolismul fierului
IL-6 induce producția de hepcidină, care influențează reglarea nivelurilor de fier prin influențarea mecanismelor de transport al fierului. Astfel, hepcidina inhibă eliberarea de fier din macrofage și hepatocite, precum și reabsorbția acestuia în intestin.
Acest mecanism are justificarea sa biologică, deoarece în timpul infecției, deficitul de fier limitează multiplicarea microorganismelor și este unul dintre mecanismele de apărare antiinfecțioasă.
Consecința inflamației prelungite și a excesului de hepcidină este anemia asociată cu bolile cronice.
Interleukina-6 - boli autoimune
IL-6 facilitează dezvoltarea răspunsului imunitar dobândit și direcționează cursul acestuia. Diferite populații de limfocite Th (ajutor) joacă un rol important în răspunsul imun și, atunci când sunt activate de citokine adecvate, se pot diferenția într-o direcție specifică a răspunsului imun.
IL-6 induce diferențierea limfocitelor Th în limfocite Th17 ceea ce contribuie la protecția împotriva infecțiilor bacteriene sau fungice. Pe de altă parte, IL-6 inhibă diferențierea către limfocitele Th1 care joacă un rol în homeostazia imună.
Se crede că perturbarea reglării în favoarea limfocitelor Th17 este implicată în dezvoltarea bolilor autoimune, deoarece perturbă toleranța imună la țesuturile proprii. Prin urmare, în timp ce IL-6 poate fi protectoare în multe boli infecțioase, activitatea sa pare a fi cheia înțelegerii patomecanismului bolilor autoimune.
Aceste observații sunt confirmate de studii efectuate la șoareci și oameni în care blocarea producției de IL-6 reduce susceptibilitatea la boala Castleman, artrita reumatoidă sau lupusul eritematos sistemic.
Interleukina-6 - obezitate și alte boli metabolice
În prezent, se postulează că obezitatea este o boală însoțită de inflamație cronică de grad scăzut. Macrofagele pro-inflamatorii găsite în țesutul adipos patologic sunt una dintre cele mai importante surse de IL-6 la persoanele cu greutate corporală în exces.
Derivat din țesutul adipos, IL-6 poate avea, printre altele, un efect negativ asupra metabolismului corpului. prin lipoliză excesivă și eliberare de trigliceride și o scădere a sensibilității la insulină. S-a demonstrat că concentrația IL-6 în sânge se corelează puternic cu obezitatea, rezistența la insulină și sindromul metabolic.
Interleukina-6 - tulburări mentale
De foarte multe ori persoanele cu boli autoimune sau metabolice suferă de oboseală cronică, tulburări de somn și somnolență excesivă în timpul zilei.
Unul dintre motive poate fi activarea căii imuninflamatoare inițiată de IL-6, care acționează ca o legătură între sistemul imunitar și sistemul nervos. Prin urmare, are capacitatea de a regla economia neurohormonală.
Interesant este faptul că concentrația IL-6 în corp este sincronizată cu ritmul circadian, unde concentrația sa este mai mică în timpul zilei și mai mare noaptea. Acest lucru poate explica o parte din apariția somnolenței la nivelurile sale non-fiziologice pe tot parcursul zilei.
Capacitatea inflamației, în special IL-6, de a afecta nivelul neurotransmițătorilor, cum ar fi serotonina, a condus la presupunerea că citokinele pro-inflamatorii pot fi asociate cu tulburări mentale, cum ar fi depresia sau schizofrenia. IL-6 poate afecta căile metabolice din creier prin:
- activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), care are ca rezultat creșterea secreției hormonului stresului - cortizol.
- scăderea nivelului de serotonină și melatonină ca urmare a trecerii triptofanului pe calea kinureninei (triptofanul este un precursor al sintezei serotoninei și apoi a melatoninei)
- neurogeneză, adică procesul de creare a celulelor nervoase noi (în special în hipocampus)
S-a demonstrat că persoanele care suferă de depresie cresc activitatea celulelor sistemului imunitar și măresc concentrația de IL-6 în sângele lor.
Aceste observații sunt confirmate și de studii pe șobolani de laborator, cărora li s-au administrat subcutanat anumite amestecuri de citokine.
La rozătoare, a provocat simptome tipice depresiei - oboseală, insomnie și lipsa poftei de mâncare. În literatura științifică aceasta se numește „teoria inflamatorie a depresiei”.
S-a demonstrat că niveluri mai ridicate de IL-6 în copilărie (care pot rezulta, de exemplu, din experiențe traumatice) sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta depresie și psihoză la vârsta adultă. Niveluri crescute de IL-6 sunt, de asemenea, observate la persoanele cu schizofrenie severă și tulburare bipolară. Interesant este faptul că nivelul său scade semnificativ după tratament și în remisie.
Interleukina-6 - determinarea în laborator
Studiile arată că creșterea concentrației de citokine pro-inflamatorii, inclusiv IL-6, este de 2-4 ori mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri. Acest fenomen se numește „inflamare”, care este inflamația care însoțește îmbătrânirea.
Deși baza moleculară a acestui fenomen nu a fost încă elucidată, se crede că poate rezulta, printre altele, din modificări ale concentrației hormonilor sexuali odată cu vârsta, deoarece producția de IL-6 este dependentă de acestea.
Creșterea nivelului de IL-6 în sânge este observată la pacienții postmenopauzi și cu andropauză. Se crede că creșterea concentrației IL-6 cu vârsta poate fi una dintre cauzele tulburărilor de îmbătrânire care seamănă cu simptomele inflamației cronice, cum ar fi osteoporoza, anemia sau o creștere a proteinei CRP.
Interleukina-6 - determinarea în laborator
În condiții inflamatorii, concentrația IL-6 poate crește de până la 100 de ori, prin urmare concentrația sa în sânge poate fi un indicator sensibil, dar nespecific al inflamației. Concentrația IL-6 este determinată din sângele venos în post.
Concentrația IL-6 poate crește în:
- în bolile autoimune, de exemplu artrita reumatoidă, artrita idiopatică juvenilă, bolile inflamatorii intestinale
- neoplazice, de exemplu cancer colorectal, cancer hepatic, limfoame
- boli neurodegenerative, de exemplu, boala Alzheimer
- boli pulmonare precum astmul
- infecții bacteriene și virale
- boli metabolice, de exemplu obezitate, diabet de tip 2, sindrom metabolic
- anemie a bolilor cronice
- tulburări mentale, de exemplu depresie, schizofrenie
- osteoporoză
- tromboză
- reacții de respingere a transplantului
- complicații obstetricale
Evaluarea concentrației IL-6 în sânge în practica clinică permite:
- evaluarea gravității infecției
- diagnostic de sepsis, în special la nou-născuți
- evaluarea prognosticului în pancreatită acută și pneumonie
- evaluarea precoce a riscului de respingere a transplantului
- monitorizarea stării pacientului după operații
- monitorizarea sarcinii amenințate
Interleukina-6 - terapii vizate
Având în vedere că inflamația mediată de IL-6 însoțește multe boli cronice, poate fi o țintă terapeutică importantă. T.
ocilizumab este un anticorp IgG monoclonal umanizat îndreptat împotriva receptorului IL-6. Legându-se de receptor, tocilizumab îi blochează semnalizarea prin IL-6.
Studiile clinice cu tocilizumab au început la sfârșitul anilor 1990 și au fost aprobate oficial pentru tratamentul bolii Castleman în Japonia în 2005.
De atunci, tocilizumab a fost adoptat ca terapie biologică de primă linie pentru tratamentul artritei reumatoide moderate până la severe în peste 100 de țări și pentru artrita idiopatică juvenilă în Japonia, India, Statele Unite și Uniunea Europeană.
În prezent sunt în curs studii clinice pentru a evalua eficacitatea tocilizumab în alte boli cronice.
Un alt anticorp care blochează calea IL-6 este sirukumab, care este în prezent în curs de studii clinice în tratamentul tulburărilor depresive.
Literatură:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. și colab. Interleukin-6 în schizofrenie - există o relevanță terapeutică? Frontul psihiatrului. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. și Puszczewicz M. Oboseală și interleukină 6 - relație cu mai multe fațete. Reumatologie 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. și Kishimoto T. Citokina cu două fețe IL-6 în apărarea și bolile gazdei. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. și Maśliński W. Interleukina 6 - semnificație biologică și rol în patogeneza artritei reumatoide. Reumatologie 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. și Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 și longevitate. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. și colab. Evaluarea utilității prognostice a Il-6 în reacția inflamatorie. Asistență medicală în anestezie și terapie intensivă 2015, 1 (1), 31-38.
Citiți mai multe articole ale acestui autor
